在不断发展的分子生物学领域，最具挑战性的任务之一是设计能够有效结合特定靶标（例如病毒蛋白、癌症标志物或免疫系统成分）的蛋白质。这些蛋白质结合物是药物发现、疾病治疗、诊断和生物技术中的关键工具。创建这些蛋白质结合物的传统方法劳动密集、耗时，并且通常需要多轮优化。然而，人工智能 (AI) 的最新进展正在大大加速这一进程。
2024 年 9 月，Neuralink在临床试验中成功将其大脑芯片植入第二位人类参与者体内，突破了脑机接口的极限。这种植入物允许个人仅通过思想来控制设备。
与此同时，DeepMind 的AlphaProteo已成为一种突破性的人工智能工具，可以设计新型蛋白质来解决生物学面临的一些最大挑战。与之前预测蛋白质结构的 AlphaFold 等模型不同，AlphaProteo 承担了更高级的任务，即创建可以紧密结合特定分子靶标的新型蛋白质结合剂。这种能力可以大大加速药物发现、诊断工具，甚至生物传感器的开发。例如，在早期试验中，AlphaProteo 已成功设计出SARS-CoV-2 刺突蛋白和与癌症和炎症有关的蛋白质的结合剂，其结合亲和力比现有方法强 3 到 300 倍。
生物学和人工智能之间的交集之所以更加引人注目，是因为神经接口和蛋白质设计的进步反映了向生物数字集成的更广泛转变。
2024 年，人工智能与生物学的融合发展达到了前所未有的水平，推动了药物研发、个性化医疗和合成生物学等领域的创新。以下详细介绍了今年影响格局的一些关键突破：
1. AlphaFold3 和 RoseTTAFold 扩散：下一代蛋白质设计
Google DeepMind 于2024 年发布的AlphaFold3 将蛋白质结构预测提升到了一个新水平，它结合了生物分子复合物，并将其预测范围扩大到小分子和配体。AlphaFold3 使用基于扩散的 AI 模型来细化蛋白质结构，就像 AI 生成的图像是从草图中创建的一样。该模型在预测蛋白质如何与配体相互作用方面特别准确，在实验测试中的准确率高达 76%，远远领先于其竞争对手。
与此同时，RoseTTAFold Diffusion还引入了新功能，包括设计自然界中不存在的从头蛋白质的能力。虽然这两个系统的准确性和应用性仍在不断提高，但它们的进步有望在药物发现和生物制药研究中发挥关键作用，有可能缩短设计新药所需的时间。
2.合成生物学和基因编辑
2024 年的另一个重大进展领域是合成生物学，特别是在基因编辑领域。CRISPR-Cas9 和其他基因工程工具已经得到改进，可以更精确地修复 DNA和基因编辑。Graphite Bio等公司正在使用这些工具以前所未有的精度修复基因突变，为治疗遗传疾病打开大门。这种方法被称为同源定向修复，利用人体天然的 DNA 修复机制来纠正有缺陷的基因。
此外，预测脱靶评估方面的创新（例如SeQure Dx开发的创新）正在通过识别意外编辑和降低风险来提高基因编辑的安全性。这些进步对于确保基因疗法在应用于人类患者之前是安全有效的尤为重要。
3.单细胞测序和宏基因组学
2024 年，单细胞测序等技术达到了新的高度，在细胞层面提供了前所未有的分辨率。这使研究人员能够研究细胞异质性，这在癌症研究中尤其有价值。通过分析肿瘤内的单个细胞，研究人员可以确定哪些细胞对治疗具有抗性，从而指导更有效的治疗策略。
与此同时，宏基因组学正在为人类健康和环境背景下的微生物群落提供深入见解。该技术有助于分析微生物组，了解微生物种群如何导致疾病，为直接针对微生物组的治疗提供新途径（
蛋白质设计领域的重大变革
蛋白质是生物体内几乎所有过程的基础。这些分子机器发挥着各种各样的功能，从催化代谢反应到复制 DNA。蛋白质之所以如此多才多艺，是因为它们能够折叠成复杂的三维形状，从而与其他分子相互作用。蛋白质结合剂可以紧密附着在特定的靶分子上，在调节这些相互作用方面至关重要，常用于药物开发、免疫疗法和诊断工具。
设计蛋白质结合剂的传统过程很慢，并且严重依赖于反复试验。科学家通常必须筛选大量的蛋白质序列库，在实验室中测试每个候选序列，以确定哪些序列效果最好。AlphaProteo 改变了这一模式，利用深度学习的力量来预测哪些蛋白质序列将有效地与目标分子结合，大大减少了与传统方法相关的时间和成本。
AlphaProteo 的工作原理
AlphaProteo所基于的深度学习原理与其前身 AlphaFold 相同，后者是预测蛋白质结构的开创性工具。不过，AlphaFold 专注于预测现有蛋白质的结构，而 AlphaProteo 则更进一步，设计全新的蛋白质。
AlphaProteo 的工作原理：深入探究人工智能驱动的蛋白质设计
AlphaProteo 代表了人工智能驱动蛋白质设计的一次飞跃，它建立在其前身 AlphaFold 所支持的深度学习技术之上。
AlphaFold 通过以前所未有的精度预测蛋白质结构彻底改变了该领域，而 AlphaProteo 则更进一步，创造出旨在解决特定生物学挑战的全新蛋白质。
AlphaProteo 的底层架构是一个复杂的组合，它由一个基于大量蛋白质结构数据集（包括来自蛋白质数据库 (PDB)的数据集）训练的生成模型和 AlphaFold 生成的数百万个预测结构组成。这使得 AlphaProteo 不仅能够预测蛋白质的折叠方式，还能设计出能够在分子水平上与特定分子靶标相互作用的新蛋白质。
该图展示了 AlphaProteo 的工作流程，其中设计、过滤和实验验证蛋白质结合剂
- 生成器：AlphaProteo 基于机器学习的模型利用蛋白质数据库(PDB) 和 AlphaFold 预测等大型数据集生成大量潜在的蛋白质结合剂。
- 过滤器：一个关键组件，根据这些生成的结合剂成功结合目标蛋白质的可能性对其进行评分，从而有效减少需要在实验室中测试的设计数量。
- 实验：此步骤涉及在实验室中测试过滤后的设计，以确认哪些粘合剂能与目标蛋白质有效相互作用。
AlphaProteo 设计的结合剂专门针对蛋白质表面的关键热点残基（黄色）。蓝色部分代表设计的结合剂，其模型可与目标蛋白质上突出显示的热点精确相互作用。
对于图像的 C 部分，它显示了AlphaProteo 实验中使用的目标蛋白的 3D 模型。这些蛋白包括参与各种生物过程（如免疫反应、病毒感染和癌症进展）的具有治疗意义的蛋白。
AlphaProteo 的高级功能
- 高结合亲和力：AlphaProteo 擅长设计对靶标具有高亲和力的蛋白质结合剂，超越了通常需要多轮实验室优化的传统方法。它生成的蛋白质结合剂可以紧密附着在预期靶标上，从而显著提高其在药物开发和诊断等应用中的功效。例如，其针对与癌症相关的蛋白质VEGF-A的结合剂显示出比现有方法强 300 倍的结合亲和力。
- 靶向多种蛋白质：AlphaProteo 可以为参与关键生物过程的多种蛋白质设计结合剂，包括与病毒感染、癌症、炎症和自身免疫性疾病相关的蛋白质。该公司在设计靶向 SARS -CoV-2 刺突蛋白（对 COVID-19 感染至关重要）和癌症相关蛋白VEGF-A（对糖尿病视网膜病变的治疗至关重要）等靶标的结合剂方面尤其成功。
- 实验成功率：AlphaProteo 最令人印象深刻的特点之一是其高实验成功率。在实验室测试中，该系统设计的结合剂在与目标蛋白质结合方面表现出很高的成功率，从而减少了通常所需的实验轮数。在对病毒蛋白BHRF1的测试中，AlphaProteo 的设计成功率为 88%，与以前的方法相比有显著的改进。
- 无需优化的设计：与传统方法不同，传统方法通常需要经过几轮优化才能提高结合亲和力，而 AlphaProteo 能够从一开始就生成具有强结合特性的结合物。对于某些具有挑战性的靶标，例如与癌症相关的蛋白质TrkA，AlphaProteo 产生的结合物比通过大量实验优化开发的结合物表现更好。
实验成功率（左图）- 最佳结合亲和力（右图）
- AlphaProteo 在大多数目标上的表现都优于传统方法，尤其是BHRF1的成功率达到了 88% ，而之前的方法的成功率略低于 40%。
- AlphaProteo 在VEGF-A和IL-7RA靶点上的成功率明显更高，展示了其攻克癌症治疗难题的能力。
- AlphaProteo 还能持续生成具有更高结合亲和力的粘合剂，特别是针对VEGF-A等具有挑战性的蛋白质，使其成为药物开发和疾病治疗的宝贵工具。
AlphaProteo 如何推动生物学和医疗保健领域的应用
AlphaProteo 的新颖蛋白质设计方法开辟了广泛的应用范围，使其成为生物学和医疗保健等多个领域的有力工具。
1. 药物研发
现代药物研发通常依赖于与疾病相关蛋白质结合的小分子或生物制剂。然而，开发这些分子通常耗时且成本高昂。AlphaProteo 通过生成高亲和力蛋白质结合剂来加速这一过程，这些结合剂可作为新药的基础。例如，AlphaProteo 已用于设计PD-L1 结合剂，PD-L1是一种参与免疫系统调节的蛋白质，在癌症免疫疗法中起着关键作用。通过抑制 PD-L1，AlphaProteo 的结合剂可以帮助免疫系统更好地识别和消灭癌细胞。
2.诊断工具
在诊断领域，AlphaProteo 设计的蛋白质结合剂可用于制造高灵敏度的生物传感器，能够检测疾病特异性蛋白质。这可以更准确、更快速地诊断病毒感染、癌症和自身免疫性疾病等疾病。例如，AlphaProteo 设计SARS-CoV-2结合剂的能力可以带来更快、更精确的 COVID-19 诊断工具。
3.免疫疗法
AlphaProteo 设计高度特异性蛋白质结合剂的能力在免疫疗法领域尤其有价值。免疫疗法利用人体的免疫系统对抗疾病，包括癌症。该领域的一个挑战是开发能够有效结合和调节免疫反应的蛋白质。凭借 AlphaProteo 在针对免疫细胞上的特定蛋白质方面的精确度，它可以促进开发新的、更有效的免疫疗法。
4. 生物技术和生物传感器
AlphaProteo 设计的蛋白质结合剂在生物技术中也很有价值，特别是在制造生物传感器方面——用于检测各种环境中特定分子的设备。生物传感器的应用范围从环境监测到食品安全。AlphaProteo 的结合剂可以提高这些设备的灵敏度和特异性，使它们在检测有害物质方面更加可靠。
局限性和未来方向
与任何新技术一样，AlphaProteo 也有其局限性。例如，该系统很难设计出针对TNF𝛼蛋白的有效结合物，而 TNF𝛼 蛋白是与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的具有挑战性的靶标。这凸显出，尽管 AlphaProteo 对许多靶标都非常有效，但仍有改进的空间。
DeepMind 正在积极努力扩展 AlphaProteo 的功能，特别是在解决 TNF𝛼 等具有挑战性的目标方面。该团队还在探索该技术的新应用，包括使用 AlphaProteo 设计用于作物改良和环境可持续性的蛋白质。
结论
AlphaProteo 大幅减少了传统蛋白质设计方法所需的时间和成本，加速了生物学和医学领域的创新。该公司成功研发出针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白和 VEGF-A 等具有挑战性的靶标的蛋白质结合剂，证明了其有潜力解决当今最紧迫的一些健康挑战。
随着 AlphaProteo 的不断发展，它对科学和社会的影响将只会越来越大，为在分子水平上理解生命提供新的工具并为治疗疾病开辟新的可能性。
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